一、第一步：确定产品类别
根据产品工艺和组成，判断所属类别，以选择适用的阈值体系：
化学合成 → 适用 ICH Q3A（不适用本流程）
发酵/半合成：
半合成（进一步按剂量分档：≤2g/日 或 >2g/日）
发酵-单组分
发酵-多组分
多肽类
依据：NMPA 2025、EMA 2012 均将半合成按≤2g 和 >2g 分档，发酵单/多组分、多肽类分别适用不同阈值。
二、第二步：杂质谱研究与分析
1. 潜在杂质识别：基于发酵/合成工艺路线，列出可能的工艺杂质和降解产物。
2. 杂质来源分析：区分工艺杂质（中间体、副产物、起始物料等）与降解产物。
3. 活性成分界定：对多组分产品，基于临床前/临床研究确定哪些是活性成分，未定义的化合物视为杂质。
4. 杂质去除策略：评估纯化步骤对目标杂质的去除能力。
核心原则：优先通过纯化使杂质低于界定阈值，优于提供额外安全数据。
三、第三步：分析方法开发与验证
方法验证：遵循 ICH Q2(R2) 进行专属性、准确度、精密度、检测限、定量限、线性、范围、耐用性验证。
专属性确证：推荐使用富含杂质的样品（粗品、纯化前样品、杂质加标样品）证明分离能力。
定量限：应不高于报告限度。
复杂杂质谱：推荐 HPLC 与质谱联用，常规检测可用较简单方法。
四、第四步：批次数据收集
至少收集以下批次的有关物质数据：
中试批
工艺验证批次
五、第五步：阈值对照与限度设定
根据产品类别和日剂量，对照三大机构的阈值表确定报告限度、鉴定限度、界定限度。
NMPA 2025 / EMA 2012 原料药阈值（完全一致）
类别 | 报告限度 | 鉴定限度 | 界定限度 |
半合成(≤2g/日) | 0.05% | 0.10% | 0.15% |
半合成(>2g/日) | 0.03% | 0.05% | 0.05% |
发酵，单组分 | 0.10% | 0.15% | 0.15% |
发酵，多组分 | 0.10% | 0.15% | 0.50%* / 0.2% |
多肽类 | 0.1% | 0.5% | 1.0% |
*结构密切相关的杂质
FDA 2026 指南（无具体数值，采用 ICH Q3 框架）
不超过 ICH Q3A 界定阈值 → 无需额外论证
超过 ICH Q3A 界定阈值 → 需安全性论证
ANDA 申请三种途径：USP 专论 / 与 RLD 对比 / ICH Q3 兜底
限度设定原则
保证批次间一致性
发现安全性隐患时适当收紧
若需更宽限度，应充分论证
六、第六步：杂质界定（超出界定限度时）
当杂质含量超过界定限度时（基因毒性/警示结构杂质除外，须按 ICH M7 评估），通过以下一种或多种方法论证安全性：
1. 工艺降低至界定限度以下（问题直接消除，无需任何安全性论证）
2. 与已批准产品对比（限仿制药；杂质水平不超过 RLD/已批产品，最直接的"已有先例"背书）
3. 代谢物论证（该杂质为动物或人体研究中的主要代谢物）
4. 临床研究数据论证（临床批次暴露量/周期内的杂质水平视为已界定，需暴露量/周期/安全性数据完整）
5. 非临床安全性研究（如 14-90 天重复给药毒性研究，可对含杂质的原料药或分离杂质进行）
6. 文献数据论证（公开发表的毒理/安全性数据）
七、第七步：制定质量标准
原料药和制剂的质量标准必须纳入以下检测项：
1. 每个特定已鉴别的杂质/降解产物
2. 每个特定未鉴别的杂质/降解产物
3. 任何非特定杂质（接受标准 ≤ 鉴定限度）
4. 总杂质/总降解产物
八、特殊情况处理
情况 | 处理方法 |
复杂杂质谱（未分离峰、无法逐一鉴别） | 采用描述性质量标准：规定预设相对保留时间范围内的峰数量、合并限度、超限峰数限制；也可采用指纹图谱法规定特征峰的数量和分布模式 |
多组分产品 | 明确组分及比例；结构密切相关的杂质可采用更宽的界定限度，但需提供结构密切相关证据 |
半合成产品 | 可参考 ICH Q3A；若为多组分混合物，经论证可采用多组分发酵的限度 |
多肽类 | 适用单独的表列限度；若采用其他限度需证明合理性 |
附录：参考源
NMPA 2025：《发酵或半合成化学仿制药抗生素有关物质限度制定指导原则》
EMA 2012：《抗生素中相关杂质质量标准制定的指导原则》
FDA 2026：《抗生素杂质限度制定指南草案》
ICH Q3A(R2) / Q3B(R2)
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