冷冻干燥技术在制药行业中具有不可替代的重要地位，特别是在注射剂的生产中，其能够显著延长药物的保质期，使其适合长期储备和应急使用，根据FDA的数据显示，超过70%的抗生素都是以冷冻干燥无菌粉末的形式供应，而且许多创新药物如首个免疫检查点抑制剂Keytruda最初也是以冷冻干燥形式上市，这不仅加速了患者获取时间，也为开发稳定的液体制剂赢得了宝贵时间，然而当前全球冷冻干燥生产能力面临严峻挑战，2021年冷冻干燥注射剂占FDA"短缺清单"中所有产品的13%，这一现状在COVID-19疫情期间表现得尤为突出，由于冷冻干燥能力严重不足，疫苗不得不以冷冻形式储存和运输，这充分暴露了现有生产体系的局限性。

基于2024年1月美国制药技术与教育国家研究所（NIPTE）研讨会的深入讨论，当前冷冻干燥注射剂制造面临的主要挑战包括：

市场需求与生产能力之间的巨大差距，自2000年以来FDA批准的冷冻干燥注射剂数量激增300%以上，其中2022年70%的冷冻干燥药物为仿制药小分子药物，但由于缺乏足够的经济激励和高风险。

• 设备老化与工艺落后：大多数仿制药制造商仍然沿用20年前批准的陈旧工艺和设备，这不仅导致生产效率低下，也造成质量控制方面的诸多问题。

• 质量控制不足：许多产品在开发前未能充分表征关键参数如玻璃态转温度Tg'和塌陷温度Tcollapse，致使工艺设计难以达到最优状态；

• 过程监控技术应用有限：在商业规模生产中，过程分析技术（PAT）的采用率明显不足，特别是在仿制药领域这一现象更为突出

• 供应链本身的脆弱性：设备故障和工艺问题常常导致生产中断，进一步加剧了药物短缺的危机。

针对这些挑战，业界提出了短期改进策略和长期革新方案。

短期策略着重于"小步快跑"式的渐进式改进，首先需要深入理解产品和设备的失效模式，通过系统表征冷冻干燥设备性能和产品失效模式来优化工艺设计空间，具体措施包括使用差示扫描量热法（DSC）和冷冻干燥显微镜（FDM）测定关键温度参数，以及对设备性能进行全面评估，包括板层温度分布、最小可控压力和最大升华速率等重要指标的测量，其次要加强实时监控与故障检测能力，充分利用冷冻干燥过程数据丰富的特点，采用数据驱动的质量风险管理策略，例如通过比较电容压力计和皮拉尼真空计的读数（点击相关阅 闲聊冻干设备上的PAT —— 1. 真空压力计和温度探头）来实现对主干燥和次干燥终点的实时监控，或者运用残余气体分析（RGA）（点击相关阅 闲聊冻干设备上的PAT —— 4. 残留气体分析 RGA）技术来检测热传导流体（HTF）泄漏，从而有效避免产品污染，可控核技术（CIN）（点击相关阅读 简述冻干工艺中的成核）是另一个重要的改进方向，传统冷冻过程中冰核随机形成导致产品异质性高的问题，可以通过控制冰核形成温度来显著改善，虽然这项技术已在少数FDA批准的产品中得到应用，但其普及仍面临科学、技术和监管方面的多重挑战，过程建模也是提升效率的重要手段，使用"冷冻计算器"等简化模型可以减少实验次数，优化工艺设计，如Sanofi团队通过压力差和温度差估算升华速率的方法就成功实现了主干燥阶段的实时监控，此外，加强教育与培训同样不可忽视，目前美国本科教育体系中冷冻干燥相关课程的缺失导致专业人才严重不足，需要通过发展在线课程和建立共享设施来提升行业从业者的专业技能。

从长远来看，要实现"巨大飞跃"式的突破，必须采用更具革命性的新技术，喷雾冷冻干燥（SFD）（点击相关阅读：潜在的疫苗干燥方式——连续冷冻干燥技术的简介）通过创新的喷嘴设计和双层柱技术，可以生产尺寸高度均匀的颗粒（直径约0.5毫米），不仅将干燥时间缩短至约2小时，还能很好地适应低塌陷温度产品的生产需求，这项技术的优势主要体现在：单位面积产量可达传统冷冻干燥的两倍，资源消耗大幅降低（电力、水和液氮使用量减少70%以上），以及最终产品具有极佳的流动性，可以灵活地填充到各种容器中，无菌喷雾干燥技术在小分子药物生产领域已经取得显著成效，2015年FDA批准的首个生物制药产品Rapiixa™更是为这项技术的推广应用开辟了新道路，其突出优势包括更高的生产效率和更小的占地面积，设备故障风险也显著降低，不过无菌粉末填充系统的高成本和放大生产的复杂性仍然是需要克服的主要障碍。

旋转冷冻干燥作为一种连续生产技术，通过旋转小瓶使产品形成超薄层（1-1.2毫米），可以实现10-40倍的干燥速度提升，这项技术不仅能够精确控制每个小瓶的产品温度，大幅降低产品异质性，还能将能耗减少50%，特别适合小批量、高价值的温度敏感产品如基因疗法的生产，微波真空干燥（MVD）则利用微波在真空条件下的独特加热特性，使干燥速率比传统方法快5倍以上，最新开发的高频微波源（X和Ku波段）进一步提高了加热均匀性，不过这项技术在cGMP规模生产的可行性还需要更多验证。

综上所述，冷冻干燥注射剂的制造领域正处于关键转型期，短期改进策略和长期革新方案需要协同推进，通过失效模式分析、实时监控、CIN技术等渐进式改进可以显著提升现有工艺水平，而SFD、无菌喷雾干燥、旋转冷冻干燥和MVD等突破性技术则有望彻底改变行业格局，要实现这些目标，需要业界在多个重点领域持续发力：加快技术标准化进程，制定PAT工具和过程建模的最佳实践指南；争取监管部门的更多支持，优化新技术的审批流程；完善人才培养体系，填补专业人才缺口；鼓励企业间合作创新，降低新技术研发和应用的风险，只有通过这些系统性努力，才能确保冷冻干燥注射剂供应链的长期稳定，满足全球日益增长的医疗需求，为公共卫生事业做出更大贡献。

作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2025年8月15日